體外沖擊波在心血管疾病中的治療進展

2019-08-09 14:03:09

體外沖擊波的生物力學作用：

體外沖擊波本質上是一種超聲，通過壓電晶體經電刺激釋放能投入人體組織的高頻聲波。超聲對于組織的效應可以大體分為熱學和非熱學兩種。體外沖擊波主要利用的是超聲的非熱學效應，而且聲波振幅越高非熱學效應越強。

這種效應主要依賴空穴，通過在血液中產生一系列小氣泡來傳遞超聲的能量?？昭ㄍㄟ^三種潛在的機制來調節超聲對血管的效應。1、微流：通過震蕩的氣泡形成液體流動從而把剪應力傳遞到細胞膜和內皮表面（超聲波本身也可以直接對細胞膜產生剪應力）。2、氣泡的噴射：氣泡的非對稱性爆破產生的噴射，從血管內腔進入組織（叫做刺出），或者從組織進入血管內腔（導致局部的血管壁內凹），兩者都提高了血管的滲透性。3、氣泡的膨脹和收縮：氣泡膨脹或者壓縮可以導致血管的膨脹或內凹，從而提高血管的滲透性。

體外沖擊波的分子生物效應：

近年來研究表明體外沖擊波的直接細胞學效應未必是通過聲波空穴來實現的。Nishida等首先發現對人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）進行體外沖擊波刺激，可以上調血管內皮生長因子VEGF及其受體fms樣酪氨酸-1（Flt-1）的表達。

另有研究證明，體外沖擊波能上調抗炎癥介質的產生以及NO的合成，由此體外沖擊波通過產生NO實現了從粉碎結石到抗炎和促進血管再生的跨越。而且在體外沖擊的刺激下，NO可以在非酶促條件下快速合成，進而直接迅速擴張血管，調節隨后的血管再生和炎癥反應過程。

另有報道顯示，體外沖擊波能誘導干細胞增殖遷移，促進其向內皮細胞、心肌細胞、平滑肌細胞分化，并減少其凋亡[8,9]。其它一些生物學效應也相繼被報道，比如超極化、Ras激活以及應力纖維和細胞間隙的產生。

體外沖擊波的理化性質和裝置原理：

目前體外沖擊波已經開始應用于缺血性心臟病患者，只需將沖擊波發生器放置于胸壁表面，體外沖擊波探頭可滴定式釋放經過聚焦的脈沖聲波能量，經機載實時超聲心動圖精確定位心肌缺血靶區（避免剪應力和空穴效應對肺和腸等富含氣體的非靶器官造成損害），依靠實時體表心電圖R波觸發體外沖擊波在心電活動絕對不應期發放（以防止R-on-T的現象發生），體外導入心肌的低能沖擊波物理能量（0.09mJ/mm2）在心肌組織細胞內產生機械剪應力和空穴效應，提高血管的滲透性，促進心肌內微血管的修復再生，發揮促心肌血運重建的治療作用。

體外沖擊波在心血管方面的作用

日本學者Nishida等首先研究發現，沖擊波治療能顯著上調體外培養的人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)中血管內皮生長因子(VEGF)的mRNA表達水平及其受體fms樣酪氨酸-1(Fit)的表達水平，其最大有效能量為0.09mJ/mm2，大約相當于體外碎石治療強度的10％。德國專家Caspari等也發現低能量的沖擊波可以上調體外培養上皮細胞的血管再生因子?；诩毎麑嶒灥慕Y果，Nishida等開展了體外沖擊波的動物試驗。他們在豬的冠脈左回旋支置入ameroid縮窄器造模，4周后造影發現冠脈完全閉塞，然后，把16頭豬隨機分成2組，每組8頭。一組為對照組，另一組為治療組接受體外沖擊波治療(每周3次，200擊/點，共9點，能量為0.09mJ/mm2。通過4周的體外沖擊波治療，結果顯示治療組的左心室射血分數、室壁厚度和局部心肌血流都得到了完全恢復，而對照組心肌功能障礙和局部血流減少沒有任何改善。在治療過程中和治療后，均未見心律失?；蚱渌嚓P癥狀。

2017年，Burneikaitē等發表了一項關于CSWT的薈萃研究，其中包括39項研究共計1189例患者，所有研究均顯示CSWT可以顯著改善患者的心絞痛癥狀和(或)生活質量，提高運動耐量，減少硝酸酯類藥物用量，并觀察到在大多數研究中，左心室功能和心肌灌注得到改善。但已進行的有關CSWT的臨床研究通常規模較小，隨訪時間較短，缺乏關于死亡率等事件的數據。

復旦大學附屬中山醫院自2007年開展CSWT臨床研究，目前CSWT已經正式成為臨床常規開展的冠心病綜合治療措施之一。CSWT主要適應證包括：根據病史，結合核素心肌顯像提示存在心肌缺血的冠心病難治性心絞痛或缺血性心肌病心力衰竭患者，不適宜或不愿行經皮冠狀動脈介入治療和冠狀動脈旁路移植術，經正規藥物治療后仍有心絞痛(CCSⅢ～Ⅳ級)，或缺血性心肌病仍有心力衰竭癥狀(NYHAⅢ～Ⅳ級)。

目前CSWT治療方案國際上大多數臨床中心所采用的9周方案。體外沖擊波治療每個治療靶點200擊，能量為0.09mJ/mm2，通常在一個心肌節段需要2～3個聚焦點的沖擊波治療，每次根據缺血范圍治療6～12點，3次/周，3次治療為1組，間隔3周進行1組治療，9周內共治療9次。治療前后分別評估患者的心絞痛癥狀及心功能、用藥情況、核素99mTc-MIBI心肌血流灌注情況及LVEF變化，PET心肌代謝改變情況，并在震波治療過程中全程心電監護觀察有無心律失常發生或血壓變化，以及隨訪心電圖和心肌損傷標志物等指標評估治療安全性。

CSWT治療屬于無創治療，具有良好的安全性。目前除了嚴重肺部疾病影響超聲定位、心內血栓或心臟腫瘤、心原性休克等血流動力學不穩定狀態以外，CSWT治療沒有其他絕對禁忌證。因此對于高齡難以耐受冠狀動脈介入或旁路移植手術，或因合并出血性疾病、腎功能不全等情況，不適合冠狀動脈介入或旁路移植治療的冠心病患者，CSWT可以作為藥物治療的有力補充。

例如，在臨床上常見冠心病患者因合并血液系統疾病或其他出血高危因素，無法耐受雙聯抗血小板藥物治療，因此未能接受冠狀動脈介入或旁路移植治療。而CSWT治療的低能量沖擊波，在國內外研究和臨床應用中，均未發現在包括合并血液系統疾病或其他出血高危因素的冠心病患者的治療及隨訪過程中，發生與CSWT治療相關的出血情況。在我院的CSWT治療患者中，也有因再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征等合并疾病，不能耐受雙聯抗血小板治療的患者，在這些患者接受CSWT治療期間，均未發生出血事件，并且隨訪血常規、出凝血功能也無惡化表現。在其后最長反復CSWT治療3個療程、隨訪2年的過程中，患者均未出現出血事件。

此外，最近研究將CSWT治療的適應證拓展至急性冠狀動脈綜合征的治療領域。通常認為，體外沖擊波治療改善心肌缺血，需要較長時間的反復治療才能改善患者的微循環供血，因此不適合應用于急性冠狀動脈綜合征的治療。但動物實驗顯示，CSWT可以改善急性心肌梗死模型的左心室重構。

總之，CSWT技術作為一項新興的非藥物治療方法，在冠心病治療的臨床研究中初見療效，并具有良好的安全性，可以作為藥物治療、介入治療及冠狀動脈旁路移植治療的良好補充。但由于CSWT在治療冠心病領域尚屬較新方法，對于患者的長期療效如癥狀緩解、心功能變化以及死亡率的影響，還缺乏相應數據，值得進一步開展研究。